Topoisomerashämmare celldödande effekt

manne1907 skrev:

Topoisomerashämmare som till exempel doxorubicin kan användas vid behandling av cancer.

Hur uppstår den celldödande effekten av doxorubicin?
 
a) Ligering av tillfälliga strängbrott i DNA hämmas vilket leder till DNA-skador som tumörcellerna inte kan reparera
 
 
b) DNA-strängarna separeras inte vilket förhindrar förlängning av replikationsgaffeln i tumörcellerna
 
 
c) Syntes av en RNA-primer blockeras vilket leder till att DNA-polymeras inte kan bygga en ny DNA-sträng i tumörcellerna
 
 
d) Okazakifragmenten kan inte sammanfogas vilket leder till fragmentering av tumörcellernas genom

Hej! Jag antog att vid topoisomerashämmare kommer separering av DNA-strängarna inte ske effektivt, dvs att det förhindrar förlängning av replikationsgaffel i tumörcellerna och att dessa inte därefter kan genomgå celldelning. Även om det är DNA-helikas som separerar DNA-strängarna, så krävs det ju att topoisomeraset "tvinnar upp" DNA framför.

Ja topoisomeras behövs för att tillåta en rotation av dsDNA längs polymerens axel. dsDNA har en rotation längs sin axel, och har därför en liknande tendens att trassla/korva ihop sig, som en tamp/rep får om snurrar upp den (om man inte samtidigt roterar tampen för att kompensera). 

Topoisomeras tillåter den rotationen som släpper/skapar denna rotationsspänningen i dsDNA.

 

Om topoisomeras hämmas, borde inte bindningarna mellan DNA-helix bli starkare och starkare desto mer helixen bryts upp, för att till slut bli för starka för DNA-helikaset att bryta?

Jo det borde bli resultatet, förutsatt att du menar att det inte är basparningsbindningarna som blir starkare, utan den uppbyggda rotationen längs axeln som utövar motståndet mot att dra isär DNA-strängarna.

 

 

Rätt svar är iallafall alternativ B. Det hänger jag tyvärr inte med på, borde inte det alternativet bättre förklaras av en hämning av DNA-ligas?

 

Mvh

Nja DNA-ligaser är en separat familj av enzymer, som på nytt ligerar ihop enkel-/dubbelsträngsbrott på DNA. Det är m.a.o. en process som är fristående från topoisomeraset.

Topoisomeraset har dock den enzymaktiviteten, att re-ligera DNA, som en av flera reaktioner enzymet kan katalysera.

Alternativ B stämmer bäst, med beskrivningen ovan är du med på hur det kommer sig att separationen av DNA-strängarna inte sker?

mag1 skrev:

manne1907 skrev:

Topoisomerashämmare som till exempel doxorubicin kan användas vid behandling av cancer.

Hur uppstår den celldödande effekten av doxorubicin?
 
a) Ligering av tillfälliga strängbrott i DNA hämmas vilket leder till DNA-skador som tumörcellerna inte kan reparera
 
 
b) DNA-strängarna separeras inte vilket förhindrar förlängning av replikationsgaffeln i tumörcellerna
 
 
c) Syntes av en RNA-primer blockeras vilket leder till att DNA-polymeras inte kan bygga en ny DNA-sträng i tumörcellerna
 
 
d) Okazakifragmenten kan inte sammanfogas vilket leder till fragmentering av tumörcellernas genom

Hej! Jag antog att vid topoisomerashämmare kommer separering av DNA-strängarna inte ske effektivt, dvs att det förhindrar förlängning av replikationsgaffel i tumörcellerna och att dessa inte därefter kan genomgå celldelning. Även om det är DNA-helikas som separerar DNA-strängarna, så krävs det ju att topoisomeraset "tvinnar upp" DNA framför.

Ja topoisomeras behövs för att tillåta en rotation av dsDNA längs polymerens axel. dsDNA har en rotation längs sin axel, och har därför en liknande tendens att trassla/korva ihop sig, som en tamp/rep får om snurrar upp den (om man inte samtidigt roterar tampen för att kompensera). 

Topoisomeras tillåter den rotationen som släpper/skapar denna rotationsspänningen i dsDNA.

 

 

Om topoisomeras hämmas, borde inte bindningarna mellan DNA-helix bli starkare och starkare desto mer helixen bryts upp, för att till slut bli för starka för DNA-helikaset att bryta?

Jo det borde bli resultatet, förutsatt att du menar att det inte är basparningsbindningarna som blir starkare, utan den uppbyggda rotationen längs axeln som utövar motståndet mot att dra isär DNA-strängarna.

 

 

Rätt svar är iallafall alternativ B. Det hänger jag tyvärr inte med på, borde inte det alternativet bättre förklaras av en hämning av DNA-ligas?

 

Mvh

Nja DNA-ligaser är en separat familj av enzymer, som på nytt ligerar ihop enkel-/dubbelsträngsbrott på DNA. Det är m.a.o. en process som är fristående från topoisomeraset.

 

Topoisomeraset har dock den enzymaktiviteten, att re-ligera DNA, som en av flera reaktioner enzymet kan katalysera.

 

 

Alternativ B stämmer bäst, med beskrivningen ovan är du med på hur det kommer sig att separationen av DNA-strängarna inte sker?

Hej! Förlåt, jag skrev fel. I facit står det att alternativ A stämmer bäst. Det är det jag menar att jag ej förstår. Sorry för förvirringen 😊 Jag svarade alltså alternativ B, för jag tyckte att det stämde överens bäst, men detta var alltså fel.

Fast alternativ a) stämmer inte alls med inhibitionen av topoisomeras (eller mer specifikt topoisomeras II, som är den typ av topoisomeras som doxorubicin inhiberar). Topoisomeras II har främst rollen att möjliggöra separationen av strängarna under replikationen.

Ligering av strängbrott görs av andra ligaser, som har just denna andra typ av aktivitet.

Jag skulle ifrågasätta rättningen, om du svarade b) på tentan och fick fel för detta, med motivationen att a) är rätt.

Alternativet b) är rätt, medans funktionen som beskrivs i a) sköts av ligaser.

mag1 skrev:

Fast alternativ a) stämmer inte alls med inhibitionen av topoisomeras (eller mer specifikt topoisomeras II, som är den typ av topoisomeras som doxorubicin inhiberar). Topoisomeras II har främst rollen att möjliggöra separationen av strängarna under replikationen.

Ligering av strängbrott görs av andra ligaser, som har just denna andra typ av aktivitet.

 

Jag skulle ifrågasätta rättningen, om du svarade b) på tentan och fick fel för detta, med motivationen att a) är rätt.

Alternativet b) är rätt, medans funktionen som beskrivs i a) sköts av ligaser.

Grymt, tyckte väl att det kändes lite konstigt. Tusen tack!! Du räddar verkligen min tentaperiod!

Stod det i en gammal tenta att a) var rätt? Illa i så fall.

Kommer just denna fråga på din tenta, kan du i alla fall svara rätt då. Och om någon felrättar svaret , kan vi återuppta tråden så kan du få mer belägg för svar b), mot a). För all del!

mag1 skrev:

Stod det i en gammal tenta att a) var rätt? Illa i så fall.

 

Kommer just denna fråga på din tenta, kan du i alla fall svara rätt då. Och om någon felrättar svaret , kan vi återuppta tråden så kan du få mer belägg för svar b), mot a). För all del!

Yes, riktigt dåligt. Särskilt skumt när möjligheten att överklaga frågor finns efter tentan, betyder ju att 160 pers missat att överklaga denna frågan

(nyckeln är facit och pennan är mitt svar, men tror nog du förstod det 😄)

Svaret b) kändes ändå inte bra, det var endast en "konsekvens" kopplat till att DNA inte kunde roteras d.v.s. enzymets aktivitet, och svaret var dessutom kopplat till just replikationsgaffeln, så jag funderade lite mer och luskade lite till.

Om a) alternativet tolkas som att de "tillfälliga strängbrotten" är de som uppstår när Topo II klyver DNA-strängarna, tillfälliga dubbelsträngbrott är en sak som sker när enzymet arbetar, så förhindras reparationen av DNA. Detta eftersom enzymets ligering inte kan ske motsvarande: Topo II - DNA komplexet bildas, DNA klyvs inom komplexet, men sedan tar det stopp, ligering och frisläppandet av DNA sker inte.

Topo II - DNA komplexet kvarstår då, med dubbelsträngbrottet i DNA, och så länge komplexet finns kvar är DNA strängarna kluvna och ingen annan reparation kan ske då komplexet "sitter i vägen".

Så i det sammanhanget är alternativet a) betydligt bättre.

Skador på DNA uppstår (dubbelsträngsbrotten orsakade av Topo II kan inte ligeras), vilket resulterar i DNA-skador som tumörcellerna inte kan reparera (Topo II-DNA komplexet är bildat, och hålls kvar då doxorubicin förhindrar efterföljande steg, ligering och sönderfallet av Topo II-DNA komplexet är då förhindrat).

Dock kan andra modifikationer av DNA (replikation, transkription, reparation, strängseparation) inte ske kring komplexet.

Så trots att b) indirekt berör aktiviteten hos Topo II, är a) kopplat till konsekvenserna av doxorubicininhibitionen. Så sammantaget skulle jag (numera) svara a). 

mag1 skrev:

Svaret b) kändes ändå inte bra, det var endast en "konsekvens" kopplat till att DNA inte kunde roteras d.v.s. enzymets aktivitet, och svaret var dessutom kopplat till just replikationsgaffeln, så jag funderade lite mer och luskade lite till.

 

Om a) alternativet tolkas som att de "tillfälliga strängbrotten" är de som uppstår när Topo II klyver DNA-strängarna, tillfälliga dubbelsträngbrott är en sak som sker när enzymet arbetar, så förhindras reparationen av DNA. Detta eftersom enzymets ligering inte kan ske motsvarande: Topo II - DNA komplexet bildas, DNA klyvs inom komplexet, men sedan tar det stopp, ligering och frisläppandet av DNA sker inte.

Topo II - DNA komplexet kvarstår då, med dubbelsträngbrottet i DNA, och så länge komplexet finns kvar är DNA strängarna kluvna och ingen annan reparation kan ske då komplexet "sitter i vägen".

 

Så i det sammanhanget är alternativet a) betydligt bättre.

Skador på DNA uppstår (dubbelsträngsbrotten orsakade av Topo II kan inte ligeras), vilket resulterar i DNA-skador som tumörcellerna inte kan reparera (Topo II-DNA komplexet är bildat, och hålls kvar då doxorubicin förhindrar efterföljande steg, ligering och sönderfallet av Topo II-DNA komplexet är då förhindrat).

Dock kan andra modifikationer av DNA (replikation, transkription, reparation, strängseparation) inte ske kring komplexet.

 

Så trots att b) indirekt berör aktiviteten hos Topo II, är a) kopplat till konsekvenserna av doxorubicininhibitionen. Så sammantaget skulle jag (numera) svara a). 

Okej, då förstår jag. Bara för att dubbelkola, topo II har alltså en "klyvande" och "ligerande" effekt?

Ja under aktiviteten sker flera steg, eller reaktioner som jag kallade dem tidigare. I princip DNA-bindning, klyvning av strängarna genom bildandet av ett komplex mellan topo II-DNA, passage av ett annat DNA-segment genom "öppningen" (vilket kan resultera i rotationen, och/eller omorganisation) och slutligen ligering av de två ändarna av DNA och dissociation av komplexet.

mag1 skrev:

Ja under aktiviteten sker flera steg, eller reaktioner som jag kallade dem tidigare. I princip DNA-bindning, klyvning av strängarna genom bildandet av ett komplex mellan topo II-DNA, passage av ett annat DNA-segment genom "öppningen" (vilket kan resultera i rotationen, och/eller omorganisation) och slutligen ligering av de två ändarna av DNA och dissociation av komplexet.

Tusen tack!!