Mitokondriell nedärvningsmönstet koppling till oogenes

Maddefoppa skrev:

Hej! Jag har lite frågetecken gällande mitokondriell nedärvningsmönstet. Som jag förstått uppvisar de ett unikt nedärvningsmönster på grund av tre faktorer: replikativ segregation, homoplasmi/heteroplasmi, och maternell nedärvning

☆Slump mässig replikation

För mitokondriella kromosomen saknas den exakta precision som finns för vid segregation vid mitos som säkerställer deras lika tilldelning till dotterceller. Vid celldelning sker istället en replikativ segregation. Först sker en replikering de multipla kopiorna av mtDNA i var och en av mitokondrierna i en cell och sorterar sedan slumpmässigt bland nysyntetiserade mitokondrier. Mitokondrierna i sin tur fördelade slumpmässigt mellan de bildade två dottercellerna. Antalet behöver inte nödvändigtvis fördelas lika mellan de två dottercellerna, länge som några av varje finns i varje cell, som jag förstått.

Ja.

 

☆Homoplasmi och heteroplasmi 

Eftersom majoriteten av cellerna innehåller många kopior av mtDNA-molekyler och antalet varierar beroende på celltypen.

Ja det skiljer sig mellan celltyperna, då antalet mitokondrier skiljer sig åt mellan olika typer av celler.

Initialt när en mutation uppstår finns den i endast en av mtDNA-kopiorna i en mitokondrie.  Vid replikativ segregation kommer dock en mitokondrie som innehåller ett muterat mtDNA att få flera kopior av den muterade mtDNA molekylen.

Ja mutationen sker på en position i en mtDNA-kopia, och på så vis även i en enstaka mitokondrie.

Och så länge det muterade mtDNA i denna mitokondrie replikeras, och ytterligare en mitokondrie med mutationen bildas - så ökar antalet. Sedan sker segregationen slumpmässigt, finns det t.ex. två mitokondrier i modercellen med mutationen får båda dottercellerna denna. Ändras antalet mitokondrier och antalet med/utan mutationen ändras fördelningen, men segregationen sker fortfarande slumpmässigt.

Efter celldelning kan en cell därmed innehålla en blandning av mtDNA och dessutom fördelas i mycket olika portionerna av mtDNA till sina dotterceller. Homoplasmi kan uppstå av en slump då en dottercell enbart innehåller envarainy av mtDNAAlternativt heteroplasmi hos dottercell kan uppstå när den får en blandning av mitokondrier och mtDNA. Det innebär att inom en cellpopulation kommer celler kunna ha olika proportioner mtDNA, om jag förstått det rätt.

Ja både i antal mitokondrier, men även i fördelningen mellan mitokondrier med normalt mtDNA och de med muterat mtDNA.

 

Fråga: jag förstår inte riktigt hur oogenes kommer in här och vad man menar med ”Mitokondriella genetiska flaskhalsen”. Skulle någon kunna förklara?

Det är kopplat till hur oogenesen sker, och till hur segregationen av friskt mtDNA och muterat mtDNA_mut sker.

Från äggstamcellen med en blandning av mtDNA (12st) och mtDNA_mut (12st) kommer mitokondriellt DNA delas slumpmässigt till de primära oocyterna (dottercellerna), t.ex.

primär oocyt A får mtDNA (1st) och mtDNA_mut (3st)

primär oocyt B får mtDNA (2st) och mtDNA_mut (2st)

primär oocyt C får mtDNA (3st) och mtDNA_mut (1st)

I samtliga primära oocyter kommer antalet mitokondrier att behöva öka, så säga att deras deras antal blir tre gånger så högt (antalet är bara för exemplet).

När sedan de primära oocyterna delar sig och bildar "mature oocyte" (minns inte vad de heter på svenska just nu), fördelas mitokondrierna slumpmässigt igen, så det blir i exemplet:

primär oocyt A mtDNA (3st) och mtDNA_mut (9st) =>

mature oocyte Aa  får mtDNA (2st) och mtDNA_mut (2st)

mature oocyte Ab  får mtDNA (0st) och mtDNA_mut (4st)

o.s.v.

Jämfört med:

primär oocyt C mtDNA (9st) och mtDNA_mut (3st) - där mature oocyte sannolikt får en lägre andel av mtDNA_mut , per cell.

Och fördelningen mellan mtDNA och mtDNA_mut kommer då bli annorlunda i de utvecklade öggcellerna, vilket kan få konsekvenser för zygoten=>fostret=>barnet.

En låg andel av mtDNA_mut går kanske att leva med (de friska kopiorna kompenserar), medans en hög andel kan vara fatal.

Tack för svar så om jag föstår det rätt sä Först minskar antalet mtDNA-molekyler i deutvecklande, primära oocyten följt av en ökning till den stora mängden som finns i det mogna oocyter så även tidpunkten när en mtDNA mutation inträffar under oogenesen hos modern påverka de realtiva proportinerna?

mitokondriella genetiska flaskhalsen syftar alltså på den begränsning och följande amplifiering av mtDNA under oogenes 

Gäller då att om tex en mutation inträffar tidigare under oogenesen hos de primära oocyterna kommer det sannolikt bli mer av muterat mtDNA eftersom det kan sedan ackumuleras under mtDNA replikationen hos modern? vilket på motsvarande sätt innebär att om de inträffar hos en mogen oocyt borde sannolikt de leda till mindre proportion av mtDNA?

Maddefoppa skrev:

Tack för svar så om jag föstår det rätt sä Först minskar antalet mtDNA-molekyler i deutvecklande, primära oocyten följt av en ökning till den stora mängden som finns i det mogna oocyter så även tidpunkten när en mtDNA mutation inträffar under oogenesen hos modern påverka de realtiva proportinerna?

Inte med riktigt på vad du menar med minskar/ökar, men generellt så ökar antalet efter celldelningen, för i samband med att dottercellen växer i storlek så ökar i princip energibehovet och med det antalet mitokondrier.

Och du har helt rätt i att tidpunkten för när mutationen även påverkar proportionerna.

 

mitokondriella genetiska flaskhalsen syftar alltså på den begränsning och följande amplifiering av mtDNA under oogenes 

Gäller då att om tex en mutation inträffar tidigare under oogenesen hos de primära oocyterna kommer det sannolikt bli mer av muterat mtDNA eftersom det kan sedan ackumuleras under mtDNA replikationen hos modern?

På sätt och vis blir ackumuleringen höge , ju tidigare i oogenesen som mutationen sker. Men utfallet, d.v.s. proportionen i det utvecklade haploida ägget blir fortfarande slumpmässigt - så det kan bli en högre proportion än äggstamcellen, men även en lägre andel.

vilket på motsvarande sätt innebär att om de inträffar hos en mogen oocyt borde sannolikt de leda till mindre proportion av mtDNA?

Igen det beror på antalet/proportionen. Sker det endast en mutation i en mogen oocyt, är det endast den cellen som har mutationen. Men finns mutationen hos celler tidigare i oogenesen, ökar ju risken för att genomsnittscellen får mutationen - men det är slumpmässigt hur utfallet blir.

Okej så generellt bör kan man förvänta en högre andal muterad mtDNA i prortionen hos en mogen äggcell desto tidigare mutationen inträffat i oogenesen?

Hur blir det om modern är

homoplasmatisk för en mtDNA-mutation? Innebär detta att alla barn till en kvinna drabbas?

Maddefoppa skrev:

Okej så generellt bör kan man förvänta en högre andal muterad mtDNA i prortionen hos en mogen äggcell desto tidigare mutationen inträffat i oogenesen?

Fler mogna äggceller med mutationen i alla fall.

Men mutationer i mitokondrierna är inte så vanliga, utan nedärvningsmönstret, som du frågade om, gäller just för nedärvning mellan generationer och över tid.

Genetiskt är så klart uppkomsten av dessa mutationer i könscellerna intressant, men vid nedärvningen till nästa generation är moderns andel (och varianter av) mtDNA_mut av mer intresse - både för ärftligheten hos sjukdomar kopplade till mtDNA_mut , men fram för allt för även för genetik generellt.

Många av dessa mutationer som finns i människans mtDNA idag är tysta och ger ingen (eller liten) effekt på cellen/individen. Det är dessa mutationer som bl.a. kan användas för att studera genetiska populationer och hur deras förfäder har parat/inte parats med varandra, genom s.k. mitokondriella haplogrupper.

Maddefoppa skrev:

Hur blir det om modern är

homoplasmatisk för en mtDNA-mutation? Innebär detta att alla barn till en kvinna drabbas?

Ja alla kvinnans mogna ägg kommer att ha denna mutation. Men det innebär inte nödvändigtvis att barnen blir sjuka. Det finns en hel del mutationer som inte ger upphov till sjukdom, motsvarande SNPs.

Har jag förstått det rätt, gjorde ett annat exempel för att vara säker på att jag förstått?

En heteroplasmatisk moder kan ha heteroplasmatiskta avkommor. Däremot kan andelen muterat/ickemuterat mtDNA variera mycket mellan modern och avkommorna. Orsaken till detta är eftersom under tidig utveckling går moderns köns linjen genom ett stadium där hennes könsceller kommer innehålla olika antal mitokondrier och således olika antal mtDNA (den "mitokondriella flaskhalsen").

Först minskar antalet totala mtDNA-molekyler hos de primära oocyterna följt av en ökning till stora mängden som finns i de mogna oocyter.

Exempelvis förutsatt att en mtDNA mutation inträffar hos en ägg stamcell, under oogenesen hos en moder.

Hos ägg stamceller kan det då finnas 10 st mtDNA muterade och 10 st icke muterade. Dessa kommer sedan fördelas slumpmässigt under oogenesen till de primära oocyterna.

Den första primära ocytern kan få 4 st muterat mtDNA och 1 st icke muterat mtDNA.

Den andra kan få 4 st icke muterat mtDNA och 1 st muterat mtDNA.

Hos båda dessa primära oocyterna kommer därefter öka antalet mitokondrier och därmed även det totala antalet mtDNA. Till exempel skulle en fördubbling av antal mitokondrier kunna resultera i att..

Den första primära oocyter skulle få 8 st muterat mtDNA och 2 st icke muterat mtDNA.

När den primära oocyterna delar sig för att bilda en mogen oocyt kommer mitokondrierna återigen att fördelas slumpmässigt. 

En mogen oocyt kan få 4 st muterat mtDNA och 1 st icke muterat mtDNA.

En annan mogen oocyte kan kan få 4 st icke muterat mtDNA och 1 st muterat mtDNA.

Däremot för den andra primära oocyten skulle en fördubbling innebära att man skulle få 8 st icke muterat mtDNA och 2 st muterat mtDNA.

När dessa primära oocyterna delar sig för att bilda en mogen oocyt kommer mitokondrierna återigen att fördelas slumpmässigt. Sannolikt kommer det ses en högre andel icke muterade mtDNA hos dessa mogna oocyterna (per cell).  Eftersom denna primära oocyte har en högre andel icke muterade DNA.

Vilket innebär att de relativa proportionen

av icke muterat/muterat mtDNA skulle då skilja sig hos de utvecklade äggcellerna. Det i sig kommet påverka även de relativa proportionen

av icke muterat/muterat mtDNA hos den bildade zygoten, fostret och därmed barnet. Det innebär att en encellig zygot kan vara mosaik för mtDNA och att mellan olika zygoter kan graden av mosaiken skilja sig åt. Därmed variationer i andelen muterat/icke muterat mtDNA ses i avkommor till mödrar med heteroplasmi, för mtDNA mutationer delvis förklaras av skillnader av i de relativa proportionerna mtDNA för den specifika äggcellen som befruktats. En moder med en högre andel muterat mtDNA producerar sannolikhet ett moget ägg med högre andel mtDNA och därmed även sannolikhet kommer hennes avkommor uttrycka en allvarligare fenotyp. Dessutom. mitokondriella varianter, särskilt de som involverar stora deletioner eller

duplikationer av mtDNA, utvecklas ofta snabbt inom en individ, därmed kan olika vävnader eller samma vävnad vid olika tidpunkter kan innehålla

olika varianter. Vilket innebär att tidpunkten när mutationen inträffat under oogenes, proportionerna av mtDNA hos de olika mogna oocyter samt av den slumpmässiga segregationen kommer att påverka svårigheterna som ses hos avkommorna.

Det övergripande resultatet av alla dessa faktorer ger således ofta mycket varierande fenotypiskt uttryck, även inom en familj. 

Därmed påverkar även oogenes och den specifika mutationer de relativa proportionerna av muterat/icke muterade mtDNA som ses hos avkommor och därmed även fenotyp uttrycket.

1.Nu är jag lite förvirrad gällande ogenesen du skriver att det är stam cellen? Är det

oogonium du menar?

2.Är det inte enbart så att för en primär ägg cell bildar enbart 1 mogen haploid ovum (äggcell)? Dvs först en diploid ovgonia—> mitos—> diploid  primämär ooocyt—>meios 1–>sekundär oocyt + polkropp—> meios 2–> otid + polkropp 2–> mogen haploid äggcell (ovum)?

3. Vart i denna process är det som antalet mtDNA ökar då? Är med under profas I? När primära oocyten är i arrest?

4. är det under meioserna sedan så som denna kan delas slumpmässigt eller mitosen?

1) Oogonium bildas i sin tur från en könsstamcell, vilken var den jag menade. Det sker även en slumpmässig fördelning av mitokondrier i samband med denna celldelning.

2) Jo.

3) Antalet mtDNA kopior per mitokondrie varierar beroende på celltyp/differentiering. Och varierar även beroende på hur hög metabolism cellen har, där högre kräver fler mitokondrier.

Under proliferationen av oogoniumcellen växer cellen i storlek och antalet mitokondrier behöver öka. Precis samma sak sker under folliculogenesis, cellen växer. Där cellen till slut släpps ut och behöver då själv täcka sitt energibehov under tillväxten/mognaden, samt i förberedelse inför det betydligt högre behoven av mitokondrier som uppstår efter befruktningen.