Finns det sätt att döda bakterier som de inte kan utveckla resistens mot?
Hej,
Jag tänkte nyss på om inte handdesinfektion snart kommer odla fram etanolresistenta bakterier, en enkel googling visade en artikel redan från 2018 som nämnde detta. (Jag kommenterar på det här speciellt pga på hur jag sett under pandemin att folk tar alldeles för lite när de använder handsprit).
Men finns det sätt att döda bakterier som de inte kan utveckla resistens mot?
Jag tänker att en sån substans måste angripa bakterien på ett så fundamentalt sätt att resistens mot det skulle kräva en orealistisk förändring av dess biologi.
Som biotekniker med galen fantasi vill jag föreslå tex en torjanhäststrategi/inbyggd dödsknapp tex...
Införande av en grupp av gener i arvsmassan vars funktion är att upprätta en extracellulär uptake makanism för att permanent göra bakterien mottaglig för något agens (ett taggat protein tex), som både kan vara avsedd att döda den eller i framtiden införa ytterligare genmodifikationer. Denna gen ska ha ett eget proofreading och reparationssystem som ytterligare sänker mutationsfrekvensen i regionen, detta för att, så att säga, ingen evolution ska kunna ske. Det ska ske regelbunden manuell screening av oss för att säkerställa att dessa gener både replikeras och uttrycks korrekt, samt empiriskt testa dess funktion genom att försöka döda bakteria genom denna införda mekanism. Utöver detta ska genen själv kunna drive:a sig själv till att spridas mellan arter, och också få med sig en unik tagg som gör upptagsmekanismen artspecifik så att vi kan döda bakterier selektivt.
Hur låter detta? Självklart är allt detta fantasi, men vilken del av denna plan skulle vara svårast att åstadkomma?
Jag tror för det första att det är svårt för en gen att tvinga sin host att transkribera den, jag vet inte så mycket om bakteriernas genregulering och om detta är möjligt, men kanske.
För det andra är nog fantasin om att införa en helt artificiell funktion/pathway i en 1cell svårt, dels för att den inte ska interfera med andra funktioner, och för att vi behöver engineera alla proteininterationer denna mekanism bygger på vilket kan involvera ett tiotal olika ish? Det skulle eventuellt kunna gå att skippa hela artificiella pathwayen och låta våra "agens" hänka på en befintlig upptagsmekanism. Problemet är då bara att vi inte har evolutionär kontroll över den, och antagligen kan bakterien utveckla tightare kontroll/igenkänning för att eliminera denna möjlighet.
Edit: självklart har jag råkat babbla om en idé som typ redan finns: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.7b00554#
Värme kommer bakterier aldrig att utveckla resistens mot. Då menar jag riktigt hög värme, vilket vore omöjligt då de består av organiskt material som förr eller senare kommer att förbrännas.
Haha, ja! Tänk om det skulle finnas en metod att värma ett tunnt tunnt skikt på huden som bokstavligen brände bort bakterier utan att skada den.
Men på tal om etanol och andra surfactants, finns det inte någon ultrasurfactant som bakterier inte kan bli resistenta mot utan att helt behöva hitta en ersättare till fosfolipider? Kanske en stor organisk molekyl som binder kovalent med fosforgruppshuvudet...
Kruxet med dina förslag Qetsiyah är att evolutionen strävar efter precis motsatsen, för att öka toleransen/resistensen mot skadliga ämnen som cellen utsätts för - det ger en ökad fitness. Överlevnad och delning (fortplantning) är det starkaste evolutionära trycket som organismen utsätts för. Efter det kommer "optimering", motsvarande en generell ökning av fitness, vilket skulle motverka att agenset/trojanens extra last behålls. Det som inte behövs för att bibehålla/öka fitness, rensas ut i organismer med snabb generationstid speciellt vid konkurrens.
Vi har t.ex. massvis med icke-kodande DNA i vårt förhållandevis stora genom, som kostar en hel del resurser att bibehålla och ärva ner till nästa generation. Det går (uppenbarligen) bra för oss, och denna stora mängd DNA, har troligtvis flera funktioner, även om vi inte riktigt vet vad allt är bra för. Reglering, stabilitet, transposoner etcetera kan man i alla fall rationalisera om nytta med, men det finns mycket (!) av detta icke-kodande DNA. Men för organismer med ett litet genom och snabb generationstid, så blir det en konkurrensfördel att "slippa slösa resurser" på DNA som inte ger en ökad fitness, motsvarande de extra gener du föreslog. Det finns m.a.o. ett evolutionärt tryck på att spara på resurserna, så att organismen kan dela sig så snabbt som möjligt, och på så vis konkurrera ut andra organismer bara genom att växa snabbare.
Som Teraeagle skrev, så är värme det jag spontant kom att tänka på. Men baserat på kemiska agens, så är nog tricket fortfarande att variera mellan olika agens, för att minska chansen att organismerna utvecklar resistens mot allt. Och hålla sig till ämnen som vi också kan tolerera i högre mängd än bakterien.
Bindare till fosfolipidernas huvudgrupper är en inte så dum idé, det är ett biologiskt fingeravtryck för de flesta celler vi känner till (frånsett bl.a. Archaea). Men, biofilmer fyller idag behovet av skydd mot många skadliga agens.
Men om vi lägger till ett extra proofreading system så kommer väl inte generna kunna "rensas ut" på annat sätt än att hela arten/linjen utrotas? Det jag vill uppnå är att generna på individnivå inte är förändringsbara.
Det här blir lite väl extremt, men min tanke var att bakterierna skulle smittas av den här backdooren snabbare än de som har den blir utkonkurrerad, dvs alla bakterier på jorden ska så småning om ha denna backdoor.
Om vi tar död på alla smittämnen som ör enkla att ta död på så kommer de som är svåra att ta död på att vara kvar och härska ensamma, medan de tidigare var tvungna att konkurrera med de andra.
Qetsiyah skrev:Men om vi lägger till ett extra proofreading system så kommer väl inte generna kunna "rensas ut" på annat sätt än att hela arten/linjen utrotas? Det jag vill uppnå är att generna på individnivå inte är förändringsbara.
Det här blir lite väl extremt, men min tanke var att bakterierna skulle smittas av den här backdooren snabbare än de som har den blir utkonkurrerad, dvs alla bakterier på jorden ska så småning om ha denna backdoor.
Bakteriens kromosom är stabilare, som du är inne på, och gener som introduceras hålls kvar ganska länge, även utan slektionsmarkörer (men förändringstakten är högre än hos oss). Men för att få in din "genkassett-of-death" i kromosomen, tror jag du fortfarande behöver en selektionsmarkör för detta. motsvarande hur antibiotikaresistens används för att se till att t.ex. E. coli behåller de gener man önskar.
Med en generell stringent proof reading sänks organismens fitness, den kan m.a.o. inte utvecklas och anpassa sig längre. Skulle det gå att få till denna proof-reading hos endast genkassetten, skulle dess integritet behållas, men för att behålla kassetten över längre tid behöver den öka organismens fitness. Extremexemplet på detta är gener som ger resistens mot antibiotika, vilka anrikas i bl.a. kommensala och patogena bakterier.
Och som Laguna var inne på, blir det inte nödvändigtvis bättre på lång sikt om vi kan döda av de bakterier som gör oss sjuka och tar död på oss. De finns idag i sin nisch, och rensas arter ut en nisch kommer några andra organismer att ta över. Substratet som bakterierna lever på/av (vår kroppsyta) är bokstavligen täckt med mat för mikroorganismer, och maten fylls på hela tiden vi lever. Och har alla bakterier denna back-door, riskerar du att döda urskiljningslöst med agensen, och börjar då efter avdödningen med en nyplöjd åker där alla möjliga arter kan etablera sig.
Vi har ett bra försvar mot dessa kommensala bakterier, efter att ha levt med varandra under lång tid. Kruxet är de andra arterna som kan bli patogena, och som har skaffat sig resistens.
Kanske en variant på dödande av bakterier, är att låta dem konkurrera varandra till döds, en variant av vad som sker idag. Motsvarande vad som görs med fekalietransplantationer, där en flora med mikroorganismer som "fungerar" och inte ger symptom transplanteras, från en donator till en patient med sjukdomssymptom kopplade till tarmfloran. Det gäller väl "bara" att hitta en selektionsmarkör, som gör att just de harmlösa bakterierna stortrivs och kan konkurrera ut de andra. Typ duscha i yoghurt för att göra lactobaciller sugna på att växa på huden, men inte för syrligt så att huden blir fnasig och svampar tar över istället.
